目前，靶向晚期透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的治疗选择尚不充分。早期研究已表明，甲基转移酶样蛋白 14（METTL14）可通过 N6-甲基腺苷（m6A）的修饰来抑制 ccRCC 的进展。本研究进一步探究了其复杂的生物学功能及潜在的分子机制。

　　2月12日，中国医科大学研究团队在期刊《Clinical And Translational Medicine》上发表了研究论文，题为“METTL14-mediated m6A modification of ZFP14 inhibits clear cell renal cell carcinoma progression via promoting STAT3 ubiquitination”，本研究中，研究人员鉴定出锌指蛋白14（ZFP14）是METTL14介导的m6A修饰的新靶点，其低✅表达与ccRCC的肿瘤发生和进展相关。从功能上看，METTL14/ZFP14轴在体外抑制了ccRCC细胞的生长、迁移和侵袭能力，并在体内抑制了其增殖和转移。ZFP14可能调控多个转录本损容性皮肤病概念，其中基质金属蛋白酶1/3（MMP1/3）被证实受ZFP14的负向㊣调控。关键机制在于，ZFP14与信号转导和转录激活因子3（STAT3）相互㊣作用，通过增强其K48连接的多泛素化修饰，依赖蛋白酶体途径促进STAT3蛋白的降解。此外，ZFP14通过抑制STAT3的表达，在体内抑制ccRCC细胞的生长和转移，并降低MMP1/3水平。这些发现证实ZFP14既是METTL14介导的m6A修饰的新靶点，又是ccRCC中重要的肿瘤抑制因子，揭示了ccRCC的细胞分子调控网络，为开发新型治疗策略提供了理论依据。

　　肾细胞癌（RCC）是泌尿系统癌症中导致死亡的主要原因，约占所有新发癌症病例的 4%，每年在全球造成超过 17 万例死亡。透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是最具侵袭性的亚型，占所有 RCC 病例的 80%以上，以高复发率而✅著称。ccRCC 在早期阶段往往表现出非典型症状，在诊断时超过 25%的病例已出现肿瘤转移，这使得手术治疗㊣的可行性降低，并将 5 年生存率降㊣至 15%以下。ccRCC 对化疗和放疗通常无响应，随着病情的进展，给非手术干预带来了重大挑战。尽管过去十年在靶向药物和免疫治疗方面取得了进展，但 ccRCC 的治疗往往客观缓解率低且易产生耐药性，导致长期预后不佳。深入了解 ccRCC 的分子基础对于开发更有效的诊断工具和治疗方法至关重要。

　　目前，研究人员已㊣鉴定出超过 150 种内源性 RNA 修饰类型，其中 N6-甲基腺苷（m6A）最为常见。在 2021 年的一项研究中表明，ccRCC 中低表达的 METTL14 通过 m6A 依赖机制调节 BPTF 表达，从而抑制肿瘤扩散。进一步支持这些发现，本研究小组证实了在肾透明细胞癌（ccRCC）组织中 METTL14 水平降低以及 m6A 富集度减少，这表明 METTL14 介导的 m6A 修饰对促进 ccRCC 转移的关键因素 ITGB4 表达具有不利的调节作用。然而，对于这种表观转录组形式如何通过多种生物学行为影响 ccRCC 进展的全面理解仍然有限；此外，研究人员假设 METTL14 通过多种机制靶向其他下游靶点，在 ccRCC 中发挥其重要的生物学功能。

　　研究人员试图探究 ZFP14 在肾透明细胞癌（ccRCC）中的生物学功能，特别是其在 METTL14 抑癌作用中的角色，正如先前所证实的那样。起初，合成了两条 siRNA 来沉默 ZFP14。在实验中，无论 Caki-1 细胞过表达 METTL14 还是携带空载体，ZFP14 均被抑制。相反，在 ACHN 细胞中，无论是否抑制 METTL14，ZFP14 均被上调。后续的体外挽救实验表明，ZFP14 表达降低可刺激 Caki-1 细胞增殖，并抵消 METTL14 过表达的生长抑制作用。通过 EdU 检测 DNA 复制活性来测量细胞生长速率的实验进一步证实了 METTL14 在抑制 ccRCC 细胞增殖中的作用依赖于 ZFP14。同样，通过伤口愈合和细胞侵袭实验，证明了 METTL14/ZFP14 轴对透明细胞肾细胞癌（ccRCC）细胞迁移能力和侵袭性的抑制作用。

　　采用与体外实验相同的方法处理 ACHN 细胞后，研究人员在小鼠体内进行了动物实验。起初，在接受这些细胞皮下注射的小鼠中，ZFP14 的过表达导致肿瘤体积和重量降低，而 METTL14 的缺失则产生了相反的效果，但通过增加 ZFP14 的水平得以逆转。研究人员通过蛋白质印迹法评估了移植瘤中 ZFP14 的水平。此外，在尾静㊣脉肺转移模型中，ZFP㊣14 的富集减少了肺转移部位，并减轻了 METTL14 沉默所导致的转移促进作用。

　　总之，这些研究结果表明，ZFP14 不仅是肾透明细胞癌（cc㊣RCC）的肿瘤抑制因子，而且是 METTL14 抑制 ccRCC 进展的重要参与者。

　　为了探究 ZFP14 介导的 STAT3 调控对肾透明细胞癌（ccRCC）生物✅学行为的影响，研究人员进行㊣了体内挽救实验。研究显示，ZF㊣P14 过表达能够逆转 STAT3 升高的效应。在皮下异种移植模型中，STAT3 过表达增加了肿瘤大小和重量以及 MMP1/3 的表达，但这些效应被 ZFP14 过表达所逆转；此外，肿瘤中磷酸化 ST✅AT3 水平的变化基本与总 ST㊣AT3 表达的变化一致。另外，ZFP14 减轻了 STAT3 增强的肿瘤转移。因此，可以得出结论，ZFP14 通过抑制 STAT3 表达来阻碍肾透明细胞癌的进展。

　　转化医学网（是转化医学核心门户，旨在推动基础㊣研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您㊣有最新✅的研究内容发表，欢迎联系我们㊣进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联㊣系），我们的✅理㊣念：内容创㊣造价值，转化铸就未来！

　　转化医学网（）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至✅正规医院就诊。